Bedank veur ut bezeuk aan nature.com. De browserversie die geer gebruuk heet beperkde CSS-ondersteuning. Veur de bèste ervaring, raoje ver aon um de meis recente browserversie te gebruke (of de compatibiliteitsmodus in Internet Explorer oet te sjtèlle). Daonaeve zal deze site gein stijle of JavaScript bevatte, um de voortgesette ondersteuning te verzekere.
Dit oonderzeuk rapporteert un hoeg efficiënte methode veur de synthese vaan benzoxazole met behulp vaan catechol, aldehyde en ammonium acetaat es grondstof via koppelingsreactie in ethanol mit ZrCl4 es katalysator. ‘n Reeks benzoxazole (59 soorte) woort mit succes mit dees methode gesynthetiseerd mit ‘n opbrings vaan tot 97%. Aandere veurdeile vaan dees aonpak zien groetsjalige synthese en ‘t gebruuk vaan zoersjtof es oxiderende middel. De milde reactiecondities make latere functionalisering meugelek, wat de synthese vaan versjillende aafgeleide mit biologisch relevante structure wie β-lactame en quinolineheterocycli vergemekelik.
De ontwikkeling vaan nuuje methodes vaan organische synthese die de beperkinge in ‘t verkriege vaan hoegwaardige verbindinge kinne euverwinne en hun diversiteit kinne vergroete (um nuuje potentiële toepassingsgebiede open te stèlle) heet väöl aondach getrokke in zoewel de academische wereld es de industrie1,2. Neve de hoege efficiëntie vaan dees methodes, zal de milieuvriendelekheid vaan de oontwikkelde aonpakke ouch ‘n significant veurdeil zien3,4.
Benzoxazole zien ‘n klasse vaan heterocyclische verbindinge die väöl aondach höbbe getrokke vanwege hun rieke biologische activiteite. D’r is gerapporteerd dat zoe’n verbindinge antimicrobieel, neuroprotectief, antikanker, antiviraal, antibacterieel, antisjummel en anti-ontstekingsactiviteite höbbe5,6,7,8,9,10,11. Ze weure ouch väöl gebruuk in versjèllende industriële velde, boe-oonder farmaceutische producte, sensorische producte, agrochemie, ligande (veur transisiemetaalkatalyse) en materialeweitesjap12,13,14,15,16,17. Vanwege hun unieke chemische eigesjappe en veulzijdigheid zien benzoxazole belangrieke bouwstein gewore veur de synthese vaan väöl complexe organische molecule18,19,20. Interessant is dat sommige benzoxazole belangrieke natuurlike producte en farmacologisch relevante molecule zien, wie nakijinol21, boxazomycine A22, calcimycine23, tafamidis24, cabotamycine25 en neosalvianene (Figuur 1A)26.
(A) Veurbeelde vaan op benzoxazol gebaseerde natuurleke produkte en bioactieve verbindinge. (B) Sommige natuurlike bronne vaan catechole.
Catechols weure väöl gebruuk in väöl gebeeje, wie farmaceutische producte, cosmetica en materiaalweitesjap27,28,29,30,31. D’r is ouch aongetoend dat catechols antioxidante en anti-ontstekingseigensjappe bezitte, boedoor ze potentiële kandidate zien es therapeutische middele32,33. Deze eigesjap heet geleid tot ‘t gebruuk in de ontwikkeling vaan anti-aging cosmetica en huidverzörgingsprodukte34,35,36. Daobij is gebleke dat catechole effectieve veurloupers zien veur organische synthese (Figuur 1B)37,38. Sommige vaan dees catechols zien breid euvervloedig in de natuur. Daorum kin ‘t gebruuk es ruwmattriaol of oetgangsmateriaal veur organische synthese ‘t greune chemieprincipe vaan “gebruuk vaan hernubare bronne” beliechame. Versjèllende routes zien oontwikkeld um gefunctionaliseerde benzoxazolverbindinge te bereide7,39. Oxidatieve functionalisering vaan de C(aryl)-OH-binding vaan catechole is ein vaan de meis interessante en nuie benaderinge veur de synthese vaan benzoxazole. Veurbeelde vaan deze aonpak in de synthese vaan benzoxazole zien reacties vaan catechols mèt amine40,41,42,43,44, mèt aldehyde45,46,47, mèt alcohole (of ethere)48, en ouch mèt ketone, alkene en alkyne (Figuur 2A)49. In dit oonderzeuk woort ‘n multicomponente reactie (MCR) tusse catechol, aldehyde en ammonium acetaat gebruuk veur de synthese vaan benzoxazole (Figuur 2B). De reactie woort oetgeveurd mit ‘n catalytische wieväölheid ZrCl4 in ethanoloplosser. Merk op dat ZrCl4 kin weure besjouwd es ‘n greun Lewis-zuurkatalysator, ‘t is ‘n minder giftige verbinding [LD50 (ZrCl4, oraal veur ratte) = 1688 mg kg−1] en weurt neet besjouwd es zier giftig50. Zirconiumkatalysatoren zien ouch mèt succès gebruuk es katalysatoren veur de synthese vaan versjèllende organiese samesjtèllinge. Hun gooje koste en hoege stabiliteit veur water en zoersjtof make ze väölbelaovende katalysatoren in organische synthese51.
Um gesjikde reactiecondities te vinde, höbbe we 3,5-di-tert-butylbenzeen-1,2-diol 1a, 4-methoxybenzaldehyde 2a en ammoniumzaajt 3 es modelreacties geselecteerd en de reacties oetgeveurd in de aanwezigheid vaan versjillende Lewiszoere (LA), versjillende oplosmiddele en temperatuur tot sythezezole (TT) 1). D’r woort gein produk gezeen in de aafwezigheid vaan de kattalysator (tabel 1, invoer 1). Daonao woorte 5 mol % vaan versjèllende Lewis-zure wie ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 en MoO3 getes es katalysatoren in EtOH-oplosser en ZrCl4 bleek de bèste te zien (Tabel 1–8-invoer). Um de efficiëntie te verbetere, woorte versjèllende oplosmiddele getes, boe-oonder dioxaan, acetonitriel, ethylacetaat, dichloroethan (DCE), tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF) en dimethylsulfoxide (DMSO). De opbringste vaan alle geteste oplosmiddele waore lieger es die vaan ethanol (Tabel 1, invoer 9-15). ‘t Gebruik vaan aandere stikstofbronne (zoewie NH4Cl, NH4CN en (NH4)2SO4) in plaots vaan ammonium-acetaat verbeterde de reactieopbrings neet (Tabel 1, invoer 16-18). Wiejere studies leete zien dat temperature oonder en bove 60 °C de reactieopbrings neet verhoegde (Tabel 1, invoer 19 en 20). Wie de katalysatorbelasting woort veranderd nao 2 en 10 mol %, waore de opbringste respectievelik 78% en 92% (tabel 1, invoer 21 en 22). De opbrèngs naom af wie de reactie woort oetgeveurd oonder ‘n stikstof-atmosfeer, wat aonguuf dat atmosferische zuurstof ‘n sleutelrol kin spele in de reactie (Tabel 1, invoer 23). ‘t Vergroete vaan de wieväölheid ammonium-acetaat verbeterde de reactieresultate neet en verminderde zelfs de opbrings (Tabel 1, invoer 24 en 25). Daoneve woort gein verbetering in de reactieopbrings gezeen bij ‘t touwnaome vaan de wieväölheid catechol (Tabel 1, invoer 26).
Nao ‘t bepaole vaan de optimale reactiecondities, woort de veulzijdigheid en toepasbaarheid vaan de reactie bestudeerd (Figuur 3). Umdet alkyne en alkene belangrieke functionele groepe höbbe in organische synthese en gemekkelik vatbaar zien veur wijere aafgeleide, zien versjèllende benzoxazole-derivate gesynthetiseerd mèt alkene en alkyne (4b-4d, 4f-4g). Door 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indole-3-carbaldehyde es aldehydesubstraat (4e) te gebruke, bereikde de opbrings 90%. Daoneve woorte alkylhalo-vervange benzoxazole in hoege opbrèngste gesynthetiseerd, die kinne were gebruuk veur ligatie mit anger molecule en wiejere derivatisering (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzyl)oxy)benzaldehyde en 4-(benzyloxy)benzaldehyde gaove de correspondente benzozole in 44h en 4h opbringste, respectievelik. Mit dees methode hebbe ver mit succes benzoxazool-derivate (4l en 4m) die quinoloondeile bevatte gesynthetiseerd53,54,55. Benzoxazole 4n mit twie alkyngroepe woort gesynthetiseerd in 84% opbrèngs vaan 2,4-vervange benzaldehyde. Bicyclische samesjtèlling 4o mit ‘n indole heterocyclus woort mit succes gesynthetiseerd oonder geoptimaliseerde umstandeghede. Verbinding 4p woort gesynthetiseerd mit behölp vaan un aldehydesubstraot vasgemaak aon un benzonitrielgroep, wat un nuttig substraot is veur de veurbereijing vaan (4q-4r) supramolecules56. Um de toepasbaarheid vaan dees methode te benaodrökke, woort de veurbereijing vaan benzoxazoolmolecule die β-lactamdeile (4q-4r) bevatte oonder geoptimaliseerde umstandeghede aongetoond via de reactie vaan aldehyde-gefunctionaliseerde β-lactame, catechol en ammonium-acetaat. Dees experimente laote zien dat de nuuj óntwikkelde synthetische aonpak kin were gebruuk veur functionalisasie vaan complexe molecule in ‘t late stadium.
Um de veelzijdigheid en tolerantie vaan dees methode veur functionele gróppe wiejer te laote zien, höbbe veer versjèllende aromatische aldehyde bestudeerd, boe-oonder elektrondonerende gróppe, elektron-onttrèkkende gróppe, heterocyclische verbindinge en polycyclische aromatische koolwaterstoffe (Figuur 4, 4s-4aag). Benzaldehyde woort beveurbeeld umgezat nao ‘t gewenste produk (4s) in ‘n geïsoleerde opbrèngs vaan 92%. Aromatische aldehyde mit elektrondonerende groepe (inclusief -Me, isopropyl, tert-butyl, hydroxyl en para-SMe) woorte mit succes umgezat nao de euvereinkomstig producte in oetstekende opbringste (4t-4x). Sterisch verhinderde aldehydesubstrate kinne benzoxazolprodukte (4y–4aa, 4al) generere in gooje tot oetstekende opbringste. ‘t Gebruik vaan meta-vervange benzaldehydes (4ab, 4ai, 4am) maakde de veurbereijing vaan benzoxazoleprodukte in hoege opbrèngste meugelek. Gehalogeneerde aldehyde wie (-F, -CF3, -Cl en Br) gaove de euvereinkomstege benzoxazole (4af, 4ag en 4ai-4an) in bevreidigende opbringste. Aldehyde mit elektron-onttrèkkende gróppe (b.v. -CN en NO2) reageerde ouch good en gaove de gewenste producte (4ah en 4ao) in hoege opbringste.
Reaksiereekse gebruuk veur de synthese vaan aldehyde a en b. a Reactiecondities: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) en ZrCl4 (5 mol%) woorte 6 oor in EtOH (3 mL) bij 60 °C gereageerd. b De opbrings kump euverein mit ut geïsoleerde produk.
Polycyclische aromatische aldehyde wie 1-naftaldehyde, antraceen-9-carboxaldehyde en fenantreen-9-carboxaldehyde kinne de gewenste produkte 4ap-4ar in hoege opbringste generere. Versjèllende heterocyclische aromatische aldehyde, boe-oonder pyrrool, indool, pyridine, furan en thiofeen, tolereerde de reactiecondities good en kooste de euvereinkomstege producte (4as-4az) in hoege opbringste generere. Benzoxazole 4aag woort verkrege in 52% opbrèngs met behulp vaan de euvereinkomstig alifatische aldehyde.
Reactiegebeed mit gebruuk vaan commerciële aldehyde a, b. a Reactiecondities: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) en ZrCl4 (5 mol %) woorte 4 oor in EtOH (5 mL) bij 60 °C gereageerd. b De opbrings kump euverein mit ut geïsoleerde produk. c De reactie woort 6 oor lang bij 80 °C oetgeveurd; d De reactie woort 24 oor lang bij 100 °C oetgeveurd.
Um de veelzijdigheid en toepasbaarheid vaan dees methode wiejer te illustrere, höbbe veer ouch versjèllende vervange catechole getes. Monosubstitueerde catechols wie 4-tert-butylbenzeen-1,2-diol en 3-methoxybenzeen-1,2-diol reageerde good mit dit protocol, boedoor benzoxazoles 4aaa-4aac in 89%, 86% en 57% opbringste, respectievelik, oplieverde. Sommige polyvervange benzoxazole woorte ouch succesvol gesynthetiseerd met behölp vaan de euvereinkomstig polyvervange catechole (4aad-4aaf). D’r woorte gein producte verkrege es elektron-deficiënte vervange catechols wie 4-nitrobenzeen-1,2-diol en 3,4,5,6-tetrabromobenzeen-1,2-diol woorte gebruuk (4aah–4aai).
De synthese vaan benzoxazol in gramhoeveelheije woort mèt succes voltoejd oonder geoptimaliseerde umstandeghede, en verbinding 4f woort gesynthetiseerd in 85% geïsoleerde opbrèngs (Figuur 5).
Gram-sjaol synthese vaan benzoxazol 4f. Reaksiecondities: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) en ZrCl4 (5 mol%) woorte 4 oer in EtOH (25 mL) bij 60 °C gereageerd.
Op basis vaan literatuurgegeves is ‘n redelik reactiemechanisme veurgestèld veur de synthese vaan benzoxazole oet catechol, aldehyde en ammonium-acetaat in de aonwezigheid vaan ZrCl4-katalysator (Figuur 6). Catechol kin zirconium chelate door twie hydroxylgroepe te coördinere um de ierste kern vaan de katalytische cyclus (I)51 te vörme. In dit geval kin de semiquinone-deil (II) weure gevörmp via enol-keto tautomerisatie in complex I58. De carbonylgroep die in ‘t tussemiddel (II) is gevörmp, reageert blijkbaar mit ammoniumacetaat um de tusseligkende imine (III) te vörme 47. ‘n Anger meugelikheid is dat de imine (III^), gevörmp door de reactie vaan de aldehyde mit ammonium-acetaat, reageert mit de carbonylgroep um ‘t tusseligkende imine-fenol (IV) te vörme, 47. Daonao kin ‘t tusseligkende (V) intramoleculaire cyclisatie ondergaon40. Oeteindelik weurt tussemiddel V geoxideerd mit atmosferische zuurstof, wat ‘t gewenste produk 4 oplevert en ‘t zirconiumcomplex loslaot um de volgende cyclus te beginne61,62.
Alle reagense en oplosmiddele woorte gekoch vaan commerciële bronne. Alle bekinde produkte woorte geïdentificeerd door vergelieking mit spectrale data en smeltpunte vaan geteste monsters. 1H NMR (400 MHz) en 13C NMR (100 MHz) spectra woorte opgenome op un Brucker Avance DRX instrumint. Smeltpunte woorte bepaold op un Büchi B-545-apparaat in un aope capillaire. Alle reacties woorte gecontroleerd door dunlaogchromatografie (TLC) met behulp vaan silicagelplate (Silicagel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementale analyse woort oetgeveurd op un PerkinElmer 240-B Microanalyzer.
‘n Oplossing vaan catechol (1,0 mmol), aldehyde (1,0 mmol), ammoniumacetaat (1,0 mmol) en ZrCl4 (5 mol %) in ethanol (3,0 mL) woort opeinvolgend in ‘n aope sjlang in ‘n oliebad op 60 °C oonder de loch gedurende de vereiste tied geroerd. De veurtgang vaan de reactie woort gecontroleerd door middel vaan dunlaogchromatografie (TLC). Nao voltooiing vaan de reactie woort ‘t resulterende mengsel tot kamertemperatuur gekeuld en woort ethanol oonder verminderde drök weggehaold. ‘t Reaksiemengsel woort verdund mit EtOAc (3 x 5 mL). Daonao woorte de gecombineerde organische laoge euver watervrije Na2SO4 gedroog en in vacuüm geconcentreerd. Oeteindelik woort ‘t ruwe mengsel gezuuverd door middel vaan kolomchromatografie met behulp vaan petroleum-ether/EtOAc es eluënt um zuver benzoxazol 4 te kriege.
Samevattend höbbe veer un nuuj, mild en greun protocol oontwikkeld veur de synthese vaan benzoxazole via opeinvolgende vörming vaan CN- en CO-bindinge in de aonwezigheid vaan zirconiumkattalysator. Onder de geoptimaliseerde reactiecondities woorte 59 versjillende benzoxazole gesynthetiseerd. De reactiecondities zien compatibel mit versjillende functionele groepe, en versjillende bioactieve kerne zien mit succes gesynthetiseerd, wat aonguuf op hun hoeg potentieel veur latere functionalisering. Daorum höbbe veer ‘n efficiënte, eenvoudige en praktische strategie óntwikkeld veur de groetsjalige productie vaan versjèllende benzoxazole-derivate vaan natuurlike catechols oonder greun umstandeghede mèt behulp vaan goojekoupe katalysatoren.
Alle data die tijdens dit oonderzeuk zien verkrege of geanalyseerd, zien opgenome in dit gepubliceerde artikel en de bestande vaan aanvullende informatie.
Nicolaou, Kansas City. Organische synthese: de kuns en wetensjap um biologische molecule te kopiëre die in de netuur weure gevoonde en ‘t make vaan vergeliekbare molecule in ‘t labbertorium. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Ontwikkeling vaan nuie methodes vaan moderne selèctieve organische synthese: ‘t verkriege vaan gefunctionaliseerde molecule mèt atomische percisie. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Groene chemie: Fundament veur un duurzame toekoms. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Trends en kanse in organische synthese: staot vaan globale oonderzeuksindicatore en veuroetgaank in percisie, efficiëntie en greun chemie. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ en Trost, BM Green chemische synthese. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. en Ozgen-Ozgakar, S. Synthese, moleculaire docking en antibacteriële evaluatie vaan nuie benzoxazole-derivate. Leefste. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. en Irfan, A. Synthetische transformaties en bioscreening vaan benzoxazole-derivate: ‘n review. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. en Ukarturk, N. Synthese en structuur-activiteit relaties vaan nuie antimicrobieel actieve polyvervange benzoxazole-derivate. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. en Yalcin, I. Synthese vaan get 2,5,6-vervange benzoxazole, benzimidazole, benzothiazole en oxazolo(4,5-b)pyridine-derivate en hun remmende activiteit tege HIV-reverse transcriptase. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Synthese vaan sommige nuie benzoxazool-derivate en studie vaan hun antikankeractiviteit. Europees Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Sommige nuie benzoxazole-derivate zien gesynthetiseerd es anti-kanker, anti-HIV-1 en antibacteriële middele. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS en Bunch, L. Toepassing vaan benzoxazoles en oxazolopyridines in medicinaal chemie-oonderzeuk. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. ‘n Nuuje op benzoxazolyl gebaseerde fluorescerende macrocyclische chemosensor veur optische detectie vaan Zn2+ en Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Vooruitgaank in de studie vaan benzothiazol en benzoxazool-derivate in de ontwikkeling vaan pesticide. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Twee Cu(I)-complexe geconstrueerd mit versjillende N-heterocyclische benzoxazol-ligande: synthese, structuur en fluorescentie-eigensjappe. J. Mol. Structuur. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, en Muldoon, MJ Mechanisme vaan de catalytische oxidatie vaan styreen door waterstofperoxide in de aonwezigheid vaan cationische palladium(II)-complexe. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, en Ishida, H. Benzoxazoleharse: ‘n nuie klasse vaan thermosjtelende polymere aafgeleid vaan slimme benzoxazineharse. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. en Maiti, D. Synthese vaan C2-gefunctionaliseerde 1,3-benzoxazoles via transitiemetaal gekatalyseerde C-H-activatie-aanpak. Chemie – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Recente veuroetgaank in de ontwikkeling vaan farmacologisch actieve verbindinge die benzoxazole skelette bevatte. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK en Yeung, KY. Patentoverziech vaan de huidige ontwikkelingsstatus vaan ‘t benzoxazole-medicijn. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Sesquiterpenoïde benzoxazoles en sesquiterpenoïde quinones oet de mariene spons Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, en Kakisawa, H. Structure vaan de nuie antibiotica boxazomycins a, B, en CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, en Occolowitz, JL Structuur vaan de divalente kationische ionofoor A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: un ierste-in-klasse transthyretine-stabilisator veur de behandeling vaan transthyretine-amyloïde cardiomyopathie. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. en Prabakar, K. Streptomyces oonder extreme umgevingscondities: ‘n potentiële bron vaan nuie antimicrobieel en antikankermedicijne? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. en Sasmal, S. Benzoxazole alkaloïde: veurkomme, chemie en biologie. Chemie en Biologie vaan Alkaloïde 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Bionische oonderwaterbinding en on-demand lijmverwijdering. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, en Messersmith, PB Mussel-geïnspireerde oppervlaktechemie veur multifunctionele coatings. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., en Wojtczak, A. ‘t Afstemme vaan ‘t redoxpotentieel en de catalytische activiteit vaan ‘n nuuj Cu(II)-complex met behulp vaan O-iminobenzosemiquinone es ‘n elektron-opsjlaagligand. nov. Russ. Chemie, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL en Serra, G. De rol vaan dopamine in ‘t werkingsmechanisme vaan antidepressiva. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).